２０１７年８月 中国实验动物学报 Ａｕｇｕｓｔ ２０１７ 第２５卷第４期 ＡＣＴＡ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＵＭ ＡＮＩＭＡＬＩＳ ＳＣＩＥＮＴＩＡ ＳＩＮＩＣＡ Ｖ０１．２５ ＮＯ．４ 基于神经炎症的神经退行性疾病模型 及中药治疗策略 强伟杰 ，陈颖 ，蔡维艳 ，杨庆 ，李玉洁 ，李琦 ，王娅杰 ，翁小刚 ，朱晓新 （１．安徽中医药大学，合肥２３００１２；２．中国中医科学院中药研究所，北京１００７００） 【摘要】 神经退行性疾病严重威胁着人们的健康。炎症在神经退行性疾病的发生与发展中始终扮演着重要 角色，其主要特征是小胶质细胞的激活和炎性因子的水平升高。本文综述了神经炎症与多种退行性疾病的关系和 体内外模型，并结合中医对“脑病”的认识，总结多种中药提取物及其单体化合物阻止小胶质细胞活化、抑制神经炎 症的药理作用和机制，为逐步揭示中医治疗脑病“证一方一药”的相关规律、特征，提高临床用药的准确性和开发防治 脑病的新药物提供基础。 【关键词】 神经退行性疾病；神经炎症；中药 【中图分类号】Ｑ９５－３３ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００５－４８４７（２０１７）０４－０４６１－０６ Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００５—４８４７．２０１７．０４．０２０ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒ０ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ＱＩＡＮＧ Ｗｅｉ—ｊｉｅ ，ＣＨＥＮ Ｙｉｎｇ“，ＣＡＩ Ｗｅｉ．ｙａｎ ，ＹＡＮＧ Ｑｉｎｇ ，ＬＩ Ｙｕ．ｊｉｅ ，ＬＩ Ｑｉ ，ＷＡＮＧ Ｙａ—ｊｉｅ ， ＷＥＮＧ Ｘｉａｏ．ｇａｎｇ ．ＺＨＵ Ｘｉａｏ．ｘｉｎ ・ （１．Ａｎｈｕｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ ２３００１２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ，Ｃｈｉｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００７００，Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｒｅ ｔｈｒｅａｔｉｎｇ ｏｕｒ ｈｅａｌｔｈ ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｒｅ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｖｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ｅｎｃｅｐｈａｌ０ｐａｔｈｙ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｐｈａｒｍａｃ０ｌｏｇｉｃ８ｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｅｒｂ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｍｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｅｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｈｕｓ，ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｕｌｅｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｂｙ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｒｕｇｓ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｅｎｅｅｐｈａ— ｌｏｐａｔｈｙ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＵ Ｘｉａｏ—ｘｉｎ．Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｘｘ＠ｉｃｍｍ．ａｅ．ｅｎ；ＣＨＥＮ Ｙｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｃｈｅｎ＠ｉｃｍｍ．ａｅ．ｅｎ 神经退行性疾病（ｎｅｕｒ０ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）是 经元不可控制的丢失和特定蛋白大量的聚集为病理 一类慢性、进行性的神经系统疾病，以脑和脊髓中神 特征，伴随脑功能下降，特别是认知功能和运动功能 ［基金项目］国家自然科学基金项目（８１４０３１７１，８１５７３６４９）；中国中医科学院中药研究所自选课题（ＱＺＰＴ００１）。 ［作者简介］强伟杰，女，硕士研究生。研究方向：中药神经药理学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｉａｎｇｗｊ９２＠１６３．ｃｏｒｎ ［通讯作者】朱晓新，男，研究员，研究方向：中药药理学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｕｘｉａｏｘｉｎ＠ｉｃｍｍ．ａｃ．ｃｎ；陈颖，女，副研究员，研究方向：中药药代动力学和 中药药理学。Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｃｈｅｎ＠ｉｃｍｍ．ａｃ．ｃａ．｝共同通讯作者 ４６２ 中国实验动物学报２０１７年８月第２５卷第４期 Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉａｔ Ｓｃｉ Ｓｉｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１７，Ｖｏ１．２５．Ｎｏ．４ 的下降…。它包括最常见的老年痴呆，即阿尔茨海 默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ），以及以静止性震颤 为特征的帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）、以运 动缺陷为特征的多发性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ＭＳ）、以进行性肌无力为特征的肌萎缩侧索硬化症 （ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ）等。随着全球人 口老龄化及人均寿命延长，急剧升高的慢性病和健 康减损水平将成为主要全球公共卫生挑战，神经退 行性疾病日益成为人类的健康负担。以ＡＤ为例， 全世界患者数量预计将由现在的４４００万增加到 ２０５０年的１３ ５００万 Ｊ，将给社会和家庭造成巨大负 担。 １ 神经炎症是多种神经退行性疾病重 要的共同病理特征 在多种神经退行性疾病的疾病进程中，神经炎 症被认为是关键的发病机制。神经炎症以神经胶质 细胞的激活为主要特征。炎症可使脑内胶质细胞反 复被激活，导致修复机制失调或激活信号持续存在， 转变为神经系统疾病中常见的相对难以控制的慢性 炎症损伤；同时又会释放大量的神经毒性因子等，增 加神经元的氧化应激，从而导致受损脑区神经元的 退行性病变。例如，ＡＤ患者脑内炎症因子可通过 多种通路促进Ｂ一淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ ｐ．ｐｅｐｔｉｄｅ， ＡＢ）的产生、ｔａｕ蛋白的磷酸化；继而Ａ１３的聚集又 可通过丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号通路上调肿瘤坏死因子一仅 （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ，ＴＮＦ－ ）、诱导型一氧化 氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮＯＳ）和白介 素－６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ－６）ｍＲＮＡ的表达 。另外， １１３可刺激神经胶质细胞激活，释放大量的炎症因 子，如ＴＮＦ一仪、转化生长因子。Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｂ，ＴＧＦ—Ｂ）、ＩＬ一６和白介素．１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１，ＩＬ一 １）等 ，诱导突触的变性、神经元的死亡 。ＰＤ 神经炎症的发生主要由于中枢和外周的免疫细胞相 互作用，释放促炎细胞因子（ＴＮＦ． 、ＩＬ一１Ｂ和ＩＬ一６） 放大炎症信号，产生神经毒素直接作用于多巴胺神 经元，最终导致多巴胺神经元死亡Ｅ ７］。ＭＳ大鼠脑 组织血管周围和脑实质有明显的炎性细胞浸润；脊 髓血管周围有大量炎性细胞密集环绕，呈“袖套样” 改变；脊髓髓鞘大面积脱失，且髓鞘板层松散 。 正电子发射计算机断层扫描显影显示在ＡＬＳ患者 的脑中有小胶质细胞的激活 。 炎症过程并非仅是发展至中晚期出现的继发性 反应，而在始发阶段就参与其病理过程。因此，抑制 神经炎症的发生与发展对于中枢神经系统疾病的防 治具有重要意义。 ２神经炎症的体内外模型 神经炎症的主要病理特征是脑内小胶质细胞的 激活，小胶质细胞是脑内常驻的免疫效应细胞，是大 脑受感染或损伤时的最初反应细胞。 ２．１神经炎症体外细胞模型 体外筛选药物的抗神经炎症活性主要采用小胶 质细胞ＢＶ２细胞株 、Ｎ９细胞株和直接分离的大／ 小鼠原代小胶质细胞¨ 。原代小胶质细胞取材 于胎鼠／新生鼠／成年小鼠脑组织，用木瓜蛋白酶／胰 酶消化，采用手动振摇法 、抗体标记结合流式细 胞分选¨ ， 或免疫磁珠分选技术¨ 分离纯化后培 养。造模诱导剂有脂多糖（１ｉｐ０ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ， ＬＰＳ） 、ＡＢ… 、鱼藤酮 ’ 、微囊藻毒素一ＬＲ（ＭＣ． ＬＲ） ¨和血清白蛋白 等。诱导剂通常可促进ＩＬ． ６、ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ．ｏｌ等炎性因子的分泌和增加ＩＬ一６、单 核细胞趋化蛋白一１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ一１， ＭＣＰ一１）、ｉＮＯＳ和环氧酶２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２，ＣＯＸ２） 等蛋白表达的上调。例如，支楠等… 采用ＬＰＳ激活 大鼠脑皮质原代小胶质细胞，取其培养液作用于神 经元细胞，发现小胶质细胞分泌ＴＮＦ一仅、一氧化氮 （ＮＯ）、ＩＬ一１ Ｂ和白介素一ｌ０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０，ＩＬ一１０）增 多，培养液对神经元细胞有毒性作用。刘长安等 采用Ａ１３ 刺激ＢＶ２小胶质细胞建立炎症模型，发 现Ａ 能够激活ＩＬ一１ Ｇ、ＩＬ一６、ＴＮＦ一仅和ｉＮＯＳ等促炎 性基因的表达。赵天智等 则采用Ｎ９小胶质细胞 株，以血清白蛋白作为诱导剂，发现ＴＮＦ．仪和ＩＬ．１ Ｂ ｍＲＮＡ表达显著增强。 小胶质细胞的表型具有高度可塑性，其表型的 改变及活化状态可在大脑中发挥着神经保护和神经 毒性的双相作用。急性的神经系统损伤可激活小胶 质细胞为Ｍ１和Ｍ２两种功能显著不同的激化形式。 Ｍ１是经典激活的小胶质细胞，释放ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ一 等炎性因子对中枢神经系统有损伤；Ｍ２是选择性 激活的小胶质细胞，可清除细胞碎片以及释放大量 保护性的营养因子，如脑源性生长因子 。所以， 在体外模型中有研究者利用不同的炎性因子对小胶 质细胞进行极化诱导，用于寻找能诱导其向Ｍ２型 方向转变的化合物／提取物，作为治疗ＣＮＳ疾病的 潜在药物。张坤等 分别利用ＬＰＳ、ＬＰＳ＋血清干 中国实验动物学报２０１７年８月第２５卷第４期Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｔａ Ｓｃｉ Ｓｉｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１７Ｖｏ１．２５ Ｎ０．４ ４６３ 扰素－ （ｓｅｒｕｍ ｉｎｔｅ￣ｒｏｎ一 ，ＩＮＦ一 ）和白介素＿４（ｉｎｔｅｒ． １ｅｕｋｉｎ４，ＩＬ４）诱导Ｎ９细胞，发现ＬＰＳ和ＬＰＳ＋ＩＮＦ． 可使其向Ｍ１型极化，ｉＮＯＳ和ＣＤ８６的ｍＲＮＡ及 蛋白表达水平明显升高；ＩＬ＿４可使其向Ｍ２型极化， 精氨酸１（Ａｒｇ１）和ＣＤ２０６的ｍＲＮＡ及蛋白表达水 平均明显上调；并且ＬＰＳ与ＩＦＮ— 二者在极化Ｎ９ 小胶质细胞中具有协同作用。于红¨引也在原代小 胶质细胞模型上，证明了ＬＰＳ和ＴＮＦ． 联合刺激可 诱导其向Ｍ１型分化，ＩＬ＿４、ＩＬ一１０和ＴＧＦ．Ｂ联合刺 激可诱导其向Ｍ２型分化。 ２．２神经炎症体内模型 神经炎症体内模型的常用动物为大鼠和小鼠， 因给药途径的不同或给药剂量的差异导致病变程度 或损害范围不同。根据模拟疾病的不同在不同部位 注射不同的诱导剂，常见的有ＬＰＳ、Ａｇ和６．羟基多 巴胺（６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ，６－ＯＨＤＡ）等，注射部位常 为脑部海马体和黑质等。这些模型均可以引起动物 不同程度的脑内神经炎症表现，导致神经元的病理 改变，学习记忆能力的减退。 脑内注射是建立神经退行性疾病动物模型最为 常见的方法。朱耀峰 在大鼠海马注射ＬＰＳ（１０ Ｌ，１ ｇ／ Ｌ），锥体神经元数目减少、排列散乱、细 胞间距加大，神经元有明显的丢失。陈鑫等 在大 鼠黑质注射ＬＰＳ（５ Ｌ，１ ｇ／ Ｌ）后，神经元数量明 显减少甚至消失，神经元胞体萎缩，突起变得不清 晰。鲍琛 ’ 在黑质纹状体定位注射６－ＯＨＤＡ（４ Ｌ，２ ｇ／ Ｌ）后大鼠大脑皮质丙二醛（ＭＤＡ）、ＮＯ 和ＴＮＦ 含量均显著增加，超氧化物歧化酶（ＳＯＤ） 的含量显著减少。孟庆慧 和郑为娜 采用双侧 海马注射Ａｐ１＿４２（２．５ Ｌ，５ ｇ／ Ｌ或１０ Ｌ，１ ｇ／ ）建立ＡＤ模型，大鼠脑内皮层小胶质细胞呈现 激活状态，Ｍｏ￣ｉｓ水迷宫测试中大鼠的平均逃避潜 伏期明显延长。董晓华 在侧脑室注入聚集态 Ａｐ （５ Ｌ）后，大鼠Ｍｏ￣ｉｓ水迷宫测试中逃避潜 伏期延长，目标象限搜寻时间百分率和穿过站台次 数减少，空间学习记忆能力减退。 腹腔注射ＬＰＳ、１一甲基－４一苯基一１，２，３，６一四氢吡 啶（ＭＰＴＰ）或东莨菪碱（Ｓｅｏｐ）建立的ＡＤ、ＰＤ等学 习记忆障碍模型动物脑内均可产生神经炎症。较高 剂量的ＬＰＳ（２—３ ｒａｇ／ｋｇ，ｉ．Ｐ．）腹腔注射 可致大 鼠２４ ｈ内出现外周炎症，继而免疫激活小胶质细 胞，使得大鼠体温升高、活动减少 ，伴有皮质、海 马部位微粒体前列腺素Ｅ 合成酶（ｍＰＧＥＳ一１）呈时 ．间依赖性表达上调，前列腺素Ｅ （ＰＧＥ ）生成显著 增加。单次给予小鼠低剂量的ＬＰＳ（０．３３ ｍｇ／ｋｇ，ｉ． Ｐ．）可以短时降低小鼠的学习记忆能力；给药４ ｈ 后，小鼠在水迷宫测试中逃避潜伏期明显延长，穿越 原平台的游泳时间百分比明显减少 。单次和长 期重复间歇给予中低剂量ＬＰＳ（０．７５～１．２５ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．Ｐ．） ，小鼠海马的促炎性细胞因子ＴＮＦ．ｏ【、ＩＬ． １ｐ、ＩＬ一６和ＩＬ一１７Ａ水平升高，抗炎性细胞因子ＩＬ．１０ 水平降低。神经毒素ＭＰＴＰ可通过破坏黑质ＤＡ神 经细胞而导致ＰＤ样症状。Ｃ５７／ＢＬ小鼠连续７ ｄ腹 腔注射ＭＰＴＰ（３０ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．Ｐ．）建立的ＰＤ模型行为 学测定发现：模型小鼠的爬杆时间明显延长，转杆时 间明显减少；旷场实验中的自主活动总路程和平均 速度均明显减少；小鼠纹状体内ＴＮＦ．ｄ和ＩＬ．１Ｂ含 量显著增多［３５ ３。Ｃ５７小鼠多次腹腔注射ＭＰＴＰ（２０ ｍｇ／ｋｇ，４次）的急性ＰＤ模型发现：小鼠中脑黑质区 多巴胺能神经元死亡增加；ＴＮＦ．ｄ和ＩＬ一１０表达升 高 。腹腔注射东莨菪碱（３ ｍｇ／ｋｇ）可诱导小鼠学 习记忆障碍，对新旧事物的鉴别指数降低，炎症因子 ＩＬ．１Ｂ和ＴＮＦ一 的含量明显升高 。 基因缺陷或转基因模型动物脑内也呈现明显的 神经炎症表现。ＡＰＰ／ＰＳ１双转基因小鼠是通过阿 尔茨海默病主要的相关基因Ｂ．淀粉样蛋白前体蛋 白ＡＰＰ基因和早老素基因转入培育的ＡＤ动物模 型，该小鼠脑内淀粉样斑块从月龄开始出现并随年 龄增加而增加；与野生型小鼠比较，其学习记忆能力 下降，ＩＬ．１Ｂ、ＴＮＦ 和ｉＮＯＳ水平显著增加，ＩＬ４、ＩＬ－ １０水平显著下降 。多巴胺受体Ｄ２（Ｄｒｄ２）敲除 小鼠可表现出帕金森病样的运动迟缓症状和病理特 征。Ｄｒｄ２敲除小鼠脑内ＩＬ．１Ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ一６、ＣＯＸ－２、 ＩＦＮ．ｄ等炎症因子的蛋白水平和ｍＲＮＡ水平均有不 同程度的上升 。颜楠 叫发现Ｒｇｓ５基因敲除帕 金森病小鼠脑内炎症因子ＩＬ．１Ｂ、ＩＬ一１２ｂ水平增加。 ３ 中医药对神经退行性疾病的治疗策 略及抗神经炎症中药的作用机理 中医将相当大部分的精神神经性疾病称之为神 志病（现或称为中医脑病）。防治中医脑病传承了 大量医案和方药。长期的临床认为：痴（痴呆、呆 痴、愚痴、文痴、武痴、白痴、痴病等）、呆（呆病、呆 证、呆傻）、忘（健忘、喜忘、多忘、易忘、好忘、遗 忘）、抑郁等“脑病”的主要病变主要与心、肾、肝等 脏腑相关，肝肾亏损、瘀血伤络、痰浊阻窍。中医药 治疗神志病以“补虚”、“通瘀”、“豁痰”为主要治 ４６４ 中国实验动物学报２０１７年８月第２５卷第４期Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉａｔ Ｓｃｉ Ｓｉｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１７，Ｖｏｌ・２５ Ｎｏ・４ 则。多种神志病均发生了复杂的炎症级联反应：包 括细胞信号通路的激活；多种细胞因子、趋化因子表 达；炎症的激活和表达（内皮细胞白细胞粘附受体 的激活、中性粒细胞和单核细胞的激活、中性粒细胞 粘附和跨膜、血小板活化等）；胶质细胞活化、形状 改变和迁移等，继而影响整个内皮细胞、星形胶质细 胞乃至神经元的结构和功能。因此，中医药通过整 体综合调节，从多个环节抑制脑内胶质细胞活化，阻 滞神经炎症损伤神经元的进程已经成为防治中医脑 病的重要策略之一。 多种中药提取物及其单体化合物在体内外阻止 小胶质细胞活化，遵循“补虚”、“通瘀”、“豁痰”各 种治则的中药或成分均有抗神经炎症的作用。有效 成分也包涵了黄酮类、生物碱类、皂苷类、酚酸类、苯 丙素等多种类型的化合物。 补虚类中药的影响：葛根中的乙酰葛根素可抑 制Ａ１３沉积所引起的小胶质细胞激活，下调脑组织 ＰＫＣ．８和ＩＫＫ—Ｂ的表达 。灵芝孢子粉可明显降 低脑组织中ＭＤＡ、ＮＯ和ＴＮＦ一 含量，减轻氧化应 激损伤和神经炎症反应 。在小胶质细胞一神经元 共培养模型中，灵芝提取物可显著降低炎症因子和 细胞毒性因子（ＮＯ、ＴＮＦ一 、ＩＬ一１Ｂ）产生，下调ＴＮＦ— 和ＩＬ １ Ｂ ｍＲＮＡ水平的表达 。另外，人参皂苷 Ｒｇｌ ］、黄芪甲苷ⅣＨ 、五味子素Ｂ 在ＬＰＳ诱导 的ＢＶ２模型中均可下调ｉＮＯＳ、ＴＮＦ—ｏｌ、ＩＬ一１Ｂ的表 达，抑制炎症反应。 通瘀类中药的影响：三七总皂苷可减轻海马神 经元的损伤，降低激活的小胶质细胞数目，引起炎症 因子ＩＬ一１Ｂ的释放减少 。在ＬＰＳ诱导的模型中， 去氢丹参新酮 、去甲氧基姜黄素 、绿原酸 ］、 小豆蔻明¨ 均可抑制促炎介质（如ＴＮＦ—ｏＬ、ＩＬ一１Ｂ和 ＩＬ一６等）的释放。雷公藤抗神经炎症效果明显，其 活性成分雷公藤内酯醇可降低ＴＮＦ—Ｑ、ＩＬ １２等促炎 性因子表达，增高ＴＧＦ—Ｂ等保护性细胞因子表 达 …；雷公藤甲素可显著抑制黑色致密部小胶质细 胞的激活，降低ＴＮＦ一仪和ＩＬ．１Ｂ的过度产生 。 豁痰类中药的影响：羟基积雪草苷可抑制氧糖 剥夺复供（ＯＧＤ／Ｒ）造成的小胶质细胞Ｍ１型激 活 。青藤碱可防护ＬＰＳ所致大鼠黑质ＤＡ能神 经元损伤，具有抗炎及神经保护作用 。粉防己碱 可显著改善慢性脑缺血损伤引起的学习记忆障碍和 病理损伤，抑制胶质细胞激活，减少ＩＬ一１Ｂ和ｉＮＯＳ 释放 。在ＬＰＳ诱导ＢＶ２模型中，瓜子金皂苷 己ｔ ５５］、柚皮素 、川皮苷 、天麻苷元 、合金欢 素 ］、小檗碱 可降低ＮＯ和主要炎症因子ＴＮＦ一 等的释放。 ４结语与展望 脑科学研究是当前世界科技竞争的重要前沿。 神经精神障碍和退行性病变等脑健康问题已成为社 会、家庭的重负。虽然目前很多神经退行性疾病的 病因还不是十分明确，如ＡＤ等仅有Ａｐ、Ｔａｕ蛋白等 几个假说，药物研发道路上困难重重，到目前为止， 还没有一种药物可以从根本上治疗。但是，抗神经 炎症已经成为防治中医脑病的重要策略之一。如果 将ＡＤ比喻成一场脑内的“野火”；蛋白斑块、神经元 纤维缠结则是催生了最初局部病变的“星星之火”； 神经小胶质细胞的作用则像“风”。在始发阶段，小 胶质细胞被ＡＢ或外源性感染或损伤迅速激活，上 调表面受体，招募相关的单核细胞，释放各种炎症因 子，发动免疫反应及组织修复，吹灭这些“小火苗” 回归到正常状态。但是在患者的脑内，由于胶质细 胞被反复的激活，释放出大量的炎性因子和神经毒 性因子所致的“狂风”不仅在局部加重了“火势”，即 加速Ｔａｕ蛋白的异常磷酸化，还使“燎原大火”殃及 更大的范围，进一步加重ＡＤ的范围及进程。由于 ＡＤ临床前期（无症状但有病理改变）的精准诊断很 困难，待病人开始出现轻度认知功能障碍期症状，疾 病大多已经进入早期和中期，ＡＤ的野火已经进入 燎原之势，此时再仅仅进行抗Ａ１３等浇灭局部病灶 的小火苗的策略对于控制整个疾病变得无济于事， 所以针对Ａ１３、Ｔａｕ蛋白等单一靶点的抗ＡＤ的新药 研发屡屡失败。现在已经有研究者将调节参与调控 胶质细胞功能的ＣＤ３３、ＴＲＥＭ２基因作为除了ＡＢ和 Ｔａｕ蛋白之外的第三个靶标研发抗ＡＤ新药 。尽 管神经炎症可能不是神经退行性疾病的触发因素， 但是持续的炎症会使神经元病变之间构成恶性循 环，导致更多的神经元死亡。因此，我们的治疗不仅 仅需要“局部的灭火”，还同时需要对胶质细胞炎症 采取“息风”的策略，即限制小胶质细胞的激活，以 及限制致炎因子和氧化应激的过度产生。 前贤发明了许多治疗中医脑病的著名方剂至今 仍用于临床。也发现很多中药成分在体内外具有抑 制炎症的作用，但是现在仍缺乏强效对抗ＡＤ等疾 病发生发展的现代中药。中医药治疗神志病以“补 虚”、“通瘀”、“豁痰”为治则治法的多靶点策略可为 中国实验动物学报２０１７年８月第２５卷第４期Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ Ｓｉｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１７，Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．４ ４６５ ＡＤ等复杂疾病的药物研发提供新的思路。如何从 海量古籍宝库中挖掘出快速有效、针对性强的方剂； ［１６］ 于红．小鼠型小胶质细胞保护海马神经元免除诱导的神经毒 性作用［Ｄ］．吉林大学，２０１５． ［１７］ 单海燕，郭小峰，张明阳．ＬＰＳ对ＢＶ２细胞ＴＮＦ—ｄ、ＣＤ１１ｂ 寻找可以调控小胶质细胞功能及选择性激活Ｍ２的 中药及成分；发现新的治疗靶点，对于神经退行性疾 病的防治有着非常重要的意义。在方药的现代研究 基础上，如何借鉴、吸取脑科学研究最新成就，突破 现有学术假说框架，进一步发现和明确其活性组分、 作用靶点、药理机制等，将痴呆以及其他脑疾患的防 治及其新方法、新药物的研发提高到新阶段，更是迫 和ＩＬ一１Ｂ表达的影响［Ｍ］．江苏医药．２０１２，３８（２０）：２３７３ —２３７５． ［１８］ 刘长安，朱洁，蔡标，等．川芎嗪通过ＡＭＰＫ－ＮＦＫＢ信号通路 抑制ＢＶ一２小胶质细胞促炎性细胞因子基因表达［Ｊ］．安 徽中医药大学学报，２０１４，３３（３）：７６—８０． ［１９］ 马宝仓，陈忻，张楠．黄芩苷对鱼藤酮致ＢＶ２细胞激活损伤 的影响［Ｊ］．中国生化药物杂志，２０１５，３５（８）：１—５． ［２Ｏ］ 马宝仓，陈忻，熊佩，等．鱼藤酮帕金森大鼠多脑区铁积聚 切的社会需求。 参 考 文 献 ［１］李鹏．二十五味珊瑚丸对Ｄ一半乳糖衰老鼠海马细胞形态和 ＧＦＡＰ表达的影响［Ｄ］．南方医科大学，２０１４． ［２］Ｄｏｌｇｉｎ Ｅ．Ｈｏｗ ｔｏ ｄｅｆｅａｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｔｈｉｎｇｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｔｕｒｎ ｔｈｅ ｔｉｄｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｓｔｌｉｅｓｔ ｃｒｉｓｉｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ， ２０１６，５３９：１５６—１５８． ［３］ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｈ，Ｂｏｕｔｉｎ Ｈ，Ａｌｌａｎ ＳＭ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｈｈｅｉｍｅｒ ８ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｅｅ Ｔｒａｎｓ，２０１１，３９（４）：８８６—８９０． ［４］ Ｒｕｂｉｏ・Ｐｅｒｅｚ ＪＭ，Ｍｏｒｉｌｌａｓ－Ｒｕｉｚ ＪＭ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｗｏｒｌｄ Ｊ，２０１２，２０１２：７５６３５７． ［５］刘利兵，党双锁．胶质细胞：帕金森病致病中的两面派［Ｊ］． 细胞与分子免疫学杂志，２０１４，３０（４）：４３７—４３９． ［６］ 梁春荣．阿尔茨海默病免疫治疗机制及血清炎症因子水平的 研究［Ｄ］．第三军医大学，２０１４． ［７］ 黎俊宇，马珊珊，黄巧莹，等．神经炎症在帕金森病中的作 用及研究进展［Ｊ］．生理科学进展，２０１５，４６（３）：１７５— １７９． ［８］ 王鹏．孕期乙醇暴露对大鼠脑内ＴＬＲ４介导的固有免疫应答 的影响［Ｄ］．第四军医大学，２０１４． ［９］ Ｃｏｒｃｉａ Ｐ，Ｔａｕｂｅｒ Ｃ，Ｖｅｒｃｏｕｌｌｉｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１２；７（１２）：ｅ５２９４１． ［１Ｏ］ 聂永慧，王鲁宁，叶玲，等．Ｂ淀粉样蛋白１—４２对ＢＶ一２ 细胞产生一氧化氮功能的刺激作［Ｊ］．中国组织化学与细胞 化学杂志，２００５，１４（５）：５５２—５５７． ［１１］ 支楠．体外激活的小胶质细胞对神经元细胞的作用研究 ［Ｄ］．北京协和医学院，２０１１． ［１２］ 贾立云．天然药物人参皂苷和小檗碱的神经保护作用及机制 研究［Ｄ］．山东大学，２０１２． ［１３］杭航，伍国锋，王丽琨，等．乳鼠脑小胶质细胞原代培养与 鉴定［Ｊ］．贵阳医学院学报．２０１６，４１（３）：２７２—２８３． ［１４］ Ｃａｒｄｏｎａ ＡＥ，Ｈｕａｎｇ Ｄ，Ｓａｓｓｅ ＭＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｍｉ－ ｅｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ＲＮＡ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｒ ｆｌｏｗ ｅｙｔｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｐｒｏ— ｔｏｅ，２００６，１（４）：１９４７—１９５１． ［１５］ Ｇｅｂｉｅｋｅ—Ｈａｅｒｔｅｒ ＰＪ．Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉ－ ｃｒｏｇｌｉａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕ— ｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ，２００５，８１（３）：３２７—３４１． 与胶质细胞激活［Ｊ］．中国实验动物学报，２０１３，２１（６）：４１ —４５． ［２１］ 张敏辉，周珏，刘冉，等．微囊藻毒素一ＬＲ所致神经小胶质 细胞ＢＶ一２的炎性反应［Ｍ］．癌变．突变．畸变，２０１５，２７ （５）：３７５—３７７． ［２２］ 赵天智，林江凯．血清白蛋白刺激小胶质细胞前炎症细胞因 子表达的作用研究［Ｃ］．首届国际神经修复学会年会论文 汇编。６８—６９． ［２３］ Ｍｏｏｒｅ ＫＪ，Ｓｈｅｅｄｙ ＦＪ，Ｆｉｓｈｅｒ ＥＡ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ— ｓｉｓ：ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｂａｌａｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１３：７０９ —７２１． ［２４］ 张坤，柳霞，姚安会，等．不同刺激因子对小胶质细胞系Ｎ９ 极化的影响［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１２，２８（１）：８７ —９Ｏ． ［２５］ 朱耀峰．雷公藤甲素对ＬＰＳ诱导脑内炎症反应中血脑屏障的 保护作用［Ｄ］．中南大学，２０１２． ［２６］ 陈鑫，牛平，王聪杰，等．青藤碱防护脂多糖所致ＰＤ大鼠黑 质多巴胺能神经元损伤实验研究［Ｊ］．中风与神经疾病杂 志，２０１０，２７（２）：１１４—１１８． ［２７］ 鲍琛．灵芝孢子粉对帕金森病大鼠氧化应激反应和神经炎症 反应的影响［Ｊ］．实用药物与临床，２０１４，１７（４）：４０２— ４０４． ［２８］ 孟庆慧．ＡＢ诱导ＡＤ大鼠的炎症机制及乙酰葛根素和壳聚 糖磷脂酰胆碱的干预作用［Ｄ］．山东大学，２０１３． ［２９］ 郑为娜．蛇床子素对阿尔茨海默病模型大鼠认知障碍的神经 保护作用及其机制研究［Ｄ］．河北医科大学，２０１５． ［３Ｏ］ 董晓华．蛇床子素对ＡＤ大鼠学习记忆的影响及机制研究 ［Ｄ］．河北医科大学，２０１２． ［３１］ 张翔南．ＬＰＳ腹腔注射诱发大鼠脑内炎症致皮层与海马病理 改变及相关机制研究［Ｄ］．浙江大学，２０１０． ［３２］ 禹红梅，韩笑宁，张朝东．Ｃｘ４３基因敲除减轻ＬＰＳ腹腔注射 后胶质细胞的活化和脑内炎症反应［Ｊ］．解剖科学进展， 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ｒｅｃｅｐｔｏｒ４－・ｄｅ－－ ｐｅｎｄｅｎｔ ＭｙＤ８８／ＩＫＫ／ＮＦ－ｋＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｅ— ｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，６９２： ２９—３７． ［４５］ 黄金兰．三七总皂苷对快速老化痴呆模型小鼠ＳＡＭＰ８大脑 ｐ淀粉样蛋白代谢通路影响的研究［Ｄ］．广西医科大学， ２０１３． ［４６］ 李德川，鲍秀琦，张德武，等．去氢丹参新酮对神经炎症的 抑制作用及机制研究［Ｊ］．中国药理学通报，２０１６，３２（２）： １７７—１８３ ［４７］ 张丽佳，赵思奇，袁丹，等．去甲氧基姜黄素抑制脂多糖诱 导Ｎ９小胶质细胞活化的作用及机制研究［Ａ］．中国药理学 会抗炎免疫药理专业委员会．第十届全国抗炎免疫药理学学 术会议论文集［Ｃ］．中国药理学会抗炎免疫药理专业委员 会，２０１０：１２６． ［４８］ Ｓｈｅｎ ＷＪ，Ｑｉ ＲＢ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＬＰＳ— ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒ－ ｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌ，２０１２，８８（５）：４８７． ［４９］ Ｃｈｏｗ Ｙ Ｌ，Ｌｅｅ ＫＨ，Ｖｉｄｙａｄａｒａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄａｍｏｎｉｎ ｆｒｏｍ Ａ１一 ｐｉｎｉａ ｒａｆｌｆｅｓｉａｎａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＩＦＮ—・￣／／ＬＰＳ－－ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＢＶ２ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｖｉａ ＮＦ－ＫＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎ。ｐｈａｒｍａｃｏ１，２０１２，１２（４）：６５７—６６５ ［５Ｏ］ 任晓荣，樊红翠，尉杰忠，等．雷公藤内酯醇对ＥＡＥ小鼠脊 髓ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ一１２和ＴＧＦ一８１表达的影响［Ｊ］．中国当代 医药，２０１０，１７（１５）：５—１２． ［５１］ Ｚｈｏｕ ＨＦ，Ｌｉｕ ＸＹ，Ｎｉｕ ＤＢ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｄｏｐａｍｉｎ— ｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ・－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄａｍａｇｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｉ— ｐ０ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｉｎｔｒａｎｉｇｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，２００５， １８：４４１—４４９． ［５２］ 王诚．羟基积雪草苷对小胶质细胞氧糖剥夺复供损伤的保护 机制［Ｄ］．电子科技大学，２０１５． ［５３］ 陈鑫，牛平，王聪杰，等．青藤碱防护脂多糖所致ＰＤ大鼠黑 质多巴胺能神经元损伤实验研究［Ｊ］．中风与神经疾病杂 志，２０１０，２７（２）：１１４—１１８ ［５４］ 陈连连．粉防己碱对血管性痴呆大鼠星形胶质细胞的炎性作 用机制的研究［Ｄ］．重庆医科大学，２０１２． ［５５］ 石瑞丽．瓜子金皂苷己抑制神经细胞缺血再灌注损伤及抗神 经炎症作用的体外研究［Ｄ］．内蒙古农业大学，２０ｌ３． ｆ５６］ Ｖａｆｅｉａｄｏｕ Ｋ，Ｖａｕｚｏｕｒ Ｄ，Ｌｅｅ ＨＹ，ｅｔ ａ１ Ｔｈｅ ｃｉｔｒｕｓ ｆｌａｖａｎｏｎｅ ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏ— ｔｅｅｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏ－ ｐｈｙｓ，２００９，４８４（１）：１Ｏ０—１０９． ［５７］ Ｃｕｉ ＹＪ，Ｗｕ ＪＪ，Ｊｕｎｇ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉ－ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ ｏｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２０１０，３３（１１）：１８１４—１８２１． ［５８］ Ｋｉｍ ＢＷ，Ｋｏｐｐｕｌａ Ｓ，Ｋｉｍ ＪＷ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＰＳ—ｓｔｉｍｕ— ｌａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＢＶ一２ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｂｙ Ｇａｓｔｒｏｄｉａ ｅｌａｔａ：４ ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ｉｓ ｔｈｅ ｂｉｏａｅｔｉｖｅ ｃａｎｄｉｄａｔｅ［Ｊ］．Ｊ Ｅｔｂｎｏ— ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，１３９（２）：５４９—５５７． ［５９］ Ｎａｍ Ｙ，ＣｈｏｉＭ，Ｈｗａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌｆｌａｖｏｎｅｊａｃｅｏｓｉｄｉｎｉｓ ａ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｔｂｅｒ Ｒｅｓ，２０１ ３，２７（３）： ４０４—４１１． ［６０］Ｌｕ ＤＹ，Ｔａｎｇ ＣＨ，Ｃｈｅｎ ＹＨ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｎｅｕ． ｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ＢＶ－２ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１０，１ １０ （３）：６９７—７０５． ［收稿日期］２０１６—１２—２７