·５４· 中国性科学２０１８年１月第２７卷第１期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ Ｊａｎｕａｒｙ，２０１８ Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．１ ·中医性学· ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１９９３．２０１８．０１．０１６ Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征致病基因研究进展 杨毅 孙振高 王晓明 徐凯月 １山东中医药大学第一临床医学院，济南２５００１４ ２山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，济南２５００１４ 【摘要】 Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征（Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＫＳ）是一种罕见的伴有嗅觉缺失的先天性促性腺功能低 下疾病，呈家族性或散发性发病，具有明显的遗传异质性。目前只有ＫＡＬ１、ＦＧＦＲ１、ＰＲＯＫＲ２、ＰＲＯＫ２、ＣＨＤ７ 以及ＦＧＦ８被鉴定为ＫＳ致病基因，但只能解释２５％～３０％的ＫＳ病例。对ＷＤＲ１ １、ＮＥＬＦ、ＨＳ６ＳＴ１、ＤＵＳＰ６、 ＳＰＹＲ４、ＩＬｌ７ＲＤ、ＳＥＭＡ３Ａ、ＨＥＳＸ１等ＫＳ的候选基因研究较少。文章就以上ｋａｌｌｍａｎｎ候选基因的研究进展进 行综述。 【关键词】Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征；候选基因；表型；遗传异质性 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＹＡＮＧ ｉｎｇ｜，．ＳＵＮ Ｚｈｅｎｇａｏ ．ＷＡＮＧ Ｘｉａｏｍ— ＸＵ Ｋａｉｙｕｅ｜．１．Ｔｈｅ Ｆ打ｓｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉ— ｎａｎ ２５００１４，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉｎａｎ ２５００１４，Ｓｈａｎｄｏｎｇ， Ｃｈｉａ ｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＫＳ）ｉｓ ａ ｒａｒｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｌｏｓｓ．Ｉｔ ｉｓ ｆａｍｉｌｉａｌ ｏｒ ｓｐｏｒａｄｉｃ ａｎｄ ｈａｓ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｏｎｌｙ ＫＡＬ１，ＦＧＦＲ１，ＰＲＯＫＲ２，ＰＲＯＫ２，ＣＨＤ７ ａｎｄ ＦＧＦ８ ａｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａｓ ＫＳ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅｓ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｂｕｔ ｏｎｌｙ ｉｎ ２５％ｔｏ ３０％ｏｆ ＫＳ ｃａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｆｅｗ ｅａｎｄｉ— ｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ＫＳ ｉｎ ＷＤＲＩ １，ＮＥＬＦ，ＨＳ６ＳＴ１，ＤＵＳＰ６，ＳＰＹＲ４，ＩＬＩ７ＲＤ，ＳＥＭＡ３Ａ ａｎｄ ＨＥＳＸ１．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ， ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｉｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｋａｌｈｎａｎｎ；Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ；Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ；Ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ 【中图分类号】Ｑ３４３．１ 【文献标志码】Ａ 碍导致ＫＳ的发生，这与胚胎时期嗅球、嗅束的异常发育有关。 ＫＳ导致ＧｎＲＨ分泌障碍，从而引起ＦＳＨ和ＬＨ分泌不足，最终 发生性腺功能减退，并因嗅球和嗅束的形成障碍而常伴有嗅觉 障碍或缺失。 ２ Ｉ４Ｓ致病基因 Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征（Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，，Ｋｓ）又称性幼稚嗅 觉丧失综合征，是一种罕见的先天性疾病，是特发性低促性腺 激素性性腺功能减退症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎ— ａｄｉｓｍ，ＩＨＨ）临床最为多见的类型，常表现为先天性不可逆的促 性腺激素缺乏和嗅觉缺失。按照Ｋｓ的发病原因分为自发性和 遗传性两种…。Ｋｓ在女性人群中的发病率为１：５００００，男性为 ＫＳ发病呈散发型和家族型两种，其中散发型占约２／３。ＫＳ 的遗传形式有Ｘ连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体 隐性遗传３种方式，具有明显的遗传异质性 。ＫＳ相关治病基 因的位点、基因产物、遗传产物及突变方式等见表１。 在先前的研究中，已经确定ＫＡＬ１、ＦＧＦＲ１、ＰＲＯＫＲ２、 ＰＲＯＫ２、ＣＨＤ７以及ＦＧＦ８这６个基因与ＫＳ的发生密切相关，近 女性的５～６倍 。１９９４年美国精神病遗传学家Ｋａｌｌｍａｎｎ对腺 功能减退症伴嗅觉丧失的３个家系进行了研究，并提出该病为 遗传性疾病，故将其命名为ＫＳ＿３ Ｊ。 １ ＫＳ发病机制 Ｗｈｉｔｌｏｃｋ 根据解剖学位置关系将ＧｎＲＨ神经细胞分为 ＧｎＲＨ一１神经细胞（下丘脑型）、ＧｎＲＨ一２神经细胞（中脑型） 和ＧｎＲＨ一３神经细胞（神经终末一端脑型）。胚胎发育时Ｇｎ— ＲＨ一１神经细胞由嗅基板迁移至下丘脑，作用于垂体前叶控制 些年研究较透彻，但只能解释２５％一３０％的Ｋｓ病例。对 ＷＤＲ１ １ ＮＥＬＦ ＨＳ６ＳＴ１ ＤＵＳＰ６ ＳＰＹＲ４ ＩＬｌ７ＲＤ ＳＥＭＡ３Ａ ．ＨＥＳＸ１等ＫＳ的候选基因研究较少。现对这些基因的研究进展 进行阐述。 促性腺激素的释放。Ｗｒａｙ 等发现ＧｎＲＨ一１神经细胞迁移障 【基金项目】国家自然科学基金（８１３７３６７６、８１６７４０１８）。 【第一作者简介】杨毅（１９９Ｏ一），男，硕士在读，主要研究方向为中医药 在辅助生殖技术中的应用。 【通讯作者】孙振高，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｎｚｈｅｎｇａｏ７７＠１６３．ｅｏｍ 中国性科学２０１８年１月第２７卷第１期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆＨｕｍａｎ ＳｅｘｕＭｉｔｙ Ｊａｎｕａ￣，２０１８ Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．１ 表１ ＫＳ相关治病基因的位点、基因产物、遗传产物及突变方式 ·５５· 基因 位点 基因产物 突变影响 遗传方式 突变表现 ２．１ ＷＤＲｌｌ 其他Ｋｓ或ＩＨＨ相关基因检测，发现了３例男性ＮＥＬＦ突变。其 中１例Ｋｓ患者存在ＮＥＬＦ基因突变但无ｍＲＮＡ表达的改变，另 ＷＤＲ１１位于染色体１０ｑ２６．１２位点，其编码的蛋白质在小 鼠下丘脑以及ＧｎＲＨ神经元与嗅神经的迁移途径中发挥作用， 其生物学功能尚未明确 １３］。Ｋｉｍ等 第一个研究了ＫＳ患者 中的ＷＤＲ１１基因。其研究发现在５例发生杂合突变的Ｋｓ患 者中，有３种杂合突变影响了蛋白之间的相互作用。其研究还 发现ＷＤＲ１１基因与ＥＭＸ１基因关系密切。ＥＭＸ１基因可以影 ２例分别存在ＮＥＬＦ和ＫＡＬ１、ＮＥＬＦ和ＴＡＣＲ３复合杂合基因突 变，并且均存在ｍＲＮＡ表达改变。所以ＮＥＬＦ功能缺失可能是 ＩＨＨ和Ｋｓ的潜在机制，并推测一个ＮＥＬＦ等位基因的改变可能 不足以导致ＩＨＨ，除非存在另外的ＮＥＬＦ等位基因突变。这些 发现说明ＩＨＨ和ＫＳ中双等位基因突变的重要性。 Ｓａｍｕｅｌ等 研究建立了ＮＥＬＦ基因敲除（ＫＯ）小鼠动物模 型，发现当野生型（ＷＴ）、杂合子（ＨＥＴ）或ＫＯ雄性与ｗＴ雌性 交配时，只有ＫＯ雄性与ｗＴ雌性小鼠交配的情况下，平均一窝 响嗅神经元发育，而ＷＤＲ１１基因突变能够减弱甚至消除ＥＭＸ１ 基因第嗅神经元发育的作用，进而导致Ｋｓ的发生 。 ２．２ ＮＥＩ ＮＥＬＦ基因位于染色体９ｑ３４．３，编码鼻胚胎时期ＬＨＲＨ因 子＿１ 。ｘｕ等 对１６８例ＩＨＨ和Ｋｓ患者进行了ＮＥＬＦ基因和 仔数量显着降低，说明ＫＯ型小鼠其生殖功能明显下降。但青 春期ＫＯ雄性小鼠的发育是正常的，并没有显著延迟。所以在 ·５６· 中国性科学２０１８年１月 第２７卷第１期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ Ｊａｎｕａｉ３，，２０１８ Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．１ 后存在不孕不育表型。 Ｙｏｕｎｇ等 研究了１２０例ＫＳ患者，其中有４８例患者未检 测到与已知ＫＳ相关基因的突变。用微阵列比较基因组杂交 ＮＥＬＦ基因突变的前提下，需要同其他基因的复合杂合突变，才 可最终成为ＩＨＨ。 ２．３ ＨＳ６ＳＴ１ ＨＳ６ＳＴ１基因座位于２ｑ．２１位点，编码６一Ｏ一硫酸化酶，其 是硫酸乙酰肝素酶家族的成员。它参与人的神经元发育，可能 在肢体发育中发挥作用。在线虫中，ＨＳ ６一Ｏ一硫酸盐与ａｎｏｓ— ｍｉｎ一１相互作用，并且其参与发挥ＦＧＦＲ１和ＦＧＦ８的功能。 （ａｒｒａｙ ＣＧＨ）对这４８例患者进行分析，结果发现一例患者ｓＥ— ＭＡ３Ａ基因存在杂合缺失。对ＳＥＭＡ３Ａ基因进行实时荧光定量 聚合酶链反应（ＲＴ—ｑＰＣＲ）发现，在它所有１７个外显子中，共 有１１个外显子显示缺失。这种缺失在具有ＫＳ表型的先证者 家族中存在与临床疾病共分离现象，并以常染色体显性方式遗 传。ＳＥＭＡ３Ａ基因编码信号素３Ａ，这是一种与神经纤毛蛋白 （ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎｓ，ＮＲＰｓ）相互作用的蛋白质，在缺少信号素３Ａ表达 Ｔｏｒｎｂｅｒｇ等 以线虫为模型研究厂导致ＧｎＲＨ缺陷的候选基 因一Ｈｓ６ｓＴ１，并探索这些基因的相互作用。在分析１例 ＨＳ６ＳＴ１基因杂合突变、伴有ＮＥＬＦ基因突变的ＫＳ患者时，发现 人硫酸肝素一６一Ｏ一磺基转移酶对于神经迁移过程中细胞之 间的信号通路有重要作用。而ＨＳ６ＳＴ１基因突变使它对于信号 通路的作用相应减弱，进而说明ＨＳ６ＳＴ１基因突变能够导致ＫＳ 或ＩＨＨ。 Ｈｏｗａｒｄ等 在１８个家庭中的１１１个成员中进行外显子测 序，在报道过的２５个与ＨＨ有关的基因中寻找致病突变。在同 家族的６个成员中，发现了ＨＳ６ＳＴ１的罕见变异体，而住对照 组中并未发现。也没有确定ＨＨ基因中的其他致病变体。 ＨＳ６ＳＴ１是ＦＧＦＲ１和ＫＡＬ１在体内发挥作用的关键基因，而后 两者对于ＧｎＲＨ神经元发育和正常的下丘脑一垂体一性腺轴功 能是至关重要的。因此推测ＨＳ６ＳＴ１基因突变是特发性低促性 腺激素性性腺机能减退的原因之一。 ２．４ ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、ＩＬ１７ＲＤ ＤＵＳＰ６基因座位于１２ｑ２２一ｑ２３，编码双特异性蛋白磷酸酶 亚家族的成员，负调控丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）超家族的成员 。ＳＰＲＹ４位于 ５ｑ．３１．３。它所编码的蛋白质是ＭＡＰＫ信号通路的抑制剂，这种 蛋白质的活性损害活性ＧＴＰ—ＲＡＳ的形成。与ＳＰＲＹ４相关的 疾病包括生殖细胞癌和睾丸癌。１Ｌ１７ＲＤ基因座位于３ｐ１４．３， 编码一种膜蛋白，属于白细胞介素一１７受体（ＩＬ一１７Ｒ）蛋白家 族。它们均参与与ＦＧＦ信号通路且与ＦＧＦ８基因共表达。Ｍｉｒ— ａｏｕｉ等 对３８６例先天性低促性腺激素性性腺功能减退症患 者（其中包含１９９例Ｋｓ患者）进行基因筛查，发现ＤＵＳＰ６、 ＳＰＲＹ４、ＩＬ１７ＲＤ ｊ个基因在ＫＳ患者中存在多个有意义的突变， 三者共同编码ＦＧＦ信号通路中的抑制因子（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）。进一 步的动物实验发现ＤＵＳＰ６通过降低Ｌ型钙通道ｃａｖ的表达而 减少神经递质的释放。Ｄｕｓｐ６等位基因突变可导致侏儒症，颅 缝早闭和听力受损。ＳＰＲＹ４通过抑制ＭＡＰＫ信号通路调节大 鼠ＰＣ１２细胞和小鼠海马神经元的神经突生长，其突变可使小 鼠有颅面缺陷和异常肢体发育。 ２．５ ＳＥＭＡ３Ａ ＳＥＭＡ３Ａ基因编码信号素３Ａ蛋白，座位于７ｑ２１．１１［２ 。 Ｈａｎｃｈａｔｅ等 通过对３８６位ＫＳ患者采用Ｓａｎｇｅｒ测序（ｃｈａｉｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）确定了ＳＥＭＡ３Ａ基因的外显子编码区及剪 切位点。并发现其中２４位患者存在ＳＥＭＡ３Ａ基因非同义杂合 突变。推断ＳＥＭＡ３Ａ基因突变是以杂合状态形式存在于Ｋｓ患 者中。进一步的动物实验研究发现ＳＥＭＡ３Ａ基因突变型小鼠 表现类似Ｋｓ的表型，周边嗅觉神经系统受到损害，且小鼠成熟 的小鼠中发现其已经具有Ｋａｌｈｎａｎｎ样表型。Ｋａｎｓａｋｏｓｋｉ等 在对５０名ＨＨ患者进行基因筛选后也发现，ＳＥＭＡ３Ａ基因的杂 合错义突变可能会改变Ｋｓ患者的临床表型，但不能够独立导 致该病发生。 ２．６ ＨＥＳＸ１ ＨＥＳＸＩ基因座位于３ｐ１４．３，在前脑和脑垂体中编码转录抑 制蛋白 。并在前脑、下丘脑、视神经和垂体后叶的发育过程 中发挥重要作用［２８ｊ。Ｎｅｗｂｅｒｎ等 。为了研究ＩＨＨ／ＫＳ病人中 ＨＥＳＸＩ基因突变情况，对２１７例ＩＨＨ／ＫＳ患者进行基因筛查，发 现了ＨＥＳＸ１基因的三个杂合错义突变（Ｐ．Ｑ６Ｈ、Ｐ．Ｈ４２Ｙ和 Ｐ．Ｖ７５Ｌ），发生突变的都是男性ＫＳ患者。通过点突变预测程序 ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ Ｆｒｏｍ Ｔｏｌｅｒａｎｔ）评价和预测点突变对蛋白 质功能的影响，发现Ｐ．Ｈ４２和Ｐ．Ｑ６Ｈ杂合突变所带来的是蛋白 质功能的改变，而ｐ．Ｖ７５Ｌ则表现为高度保守性。其它基因突 变并未在这些男性Ｋｓ患者中发现。说明ＨＥＳＸ１基因的杂合突 变可能是导致ＫＳ发生的原因之一。 ３ ｌ 的治疗 对于ＫＳ至今暂无根治方法。ＫＳ的治疗目的主要有：（１） 促进性器官发育；（２）改善第二性征表现；（３）获得生育能力。 治疗方法是进行激素的替代治疗。男性患者治疗的主要方法 是采用ＧｎＲＨ肌内注射法、ＧｎＲＨ脉冲式皮下注射、ＨＣＧ和ＦＳＨ 或ＨＭＧ联合治疗，诱发精子产生；女性患者主要采用注射ＨＭＧ 促进卵泡发育，获得妊娠。对于患者嗅觉障碍问题临床上尚无 有效治疗方法。 ４展望 １９４４年Ｋｓ已被确定为遗传性疾病，但至今尚不完全清楚 其发病原因及其分子遗传学机制。即便已经确定的与ＫＳ发生 有关的基因，也只能对约３０％的ＫＳ患者做出解释，多数Ｋｓ患 者的病因仍然无法获知。随着对Ｋｓ疾病的进一步认知，我们 更深刻地认识到基因定位诊断和基因治疗将是对Ｋｓ早期诊断 和治疗的突破口和研究重心。因此，对Ｋｓ致病基因的研究仍 然任重而道远。 参考文献 ［１］Ｂｉｃｋ Ｄ，Ｆｒａｎｃｏ Ｂ，Ｓｈｅｆｉｎｓ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｘ ｅｈｒｏｍｏｓｏｎｍ—ｌｉｎｋｅｄ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｔｏｐ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｖａｌｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ， １９９２（３６）：１７５２—１７５５． ［２］ Ｂａｔｔａｇｌｉａ Ｃ，ＳａｌｖａｔｏｒｉＭ，Ｒｅｇｎａｎｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆｏ． ｖｌａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈｌｙ ｐｕｒｉｉｆｅｄ ｆｏｌｌｉｃｌｅ—ｓｔｉｎｍｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ａｗｏｍａｎ 中国性科学２０１８年１月第２７卷第１期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ Ｊａｎｕａｒｙ．２０１８ Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．１ ｗｉｔｈ ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，２０００，７３（２）：２８４—２８６． ·５７· ［１６］ 王颖倩．７个中国Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征家系临床评估、基因测序及遗 传学分析．中国人民解放军医学院，２０１３． ｍ ＨＧ，Ｂｈａｇａｖａｔｈ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｎａｓａｌ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ＬＨＲＨ ｆａｃｔｏｒ ［１７］ Ｘｕ Ｎ，Ｋｉ［３］ Ｋｌｉｎｇｍｔｉｌｌｅｒ Ｄ，Ｄｅｗｅｓ Ｗ，Ｋｒｂｅ Ｔ，ｅｔａ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａ－ ｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｏｓｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎ— ａｄｉｓｍ（Ｋａｌｌｍａｎｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆ （ＮＥＬＦ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍｏｓｍｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙ— ｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ａｎｄ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０１ １，９５ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９８７，６５（３）：５８１—５８４． ［４］ Ｗｈｉｄｏｃｋ ＫＥ．Ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＧｎＲＨ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｔｅｍ，２００５，１６（４）：１４５—１５１． （５）：１—７． ［１８］ Ｑｕａｙｎｏｒ ＳＤ，Ｋｏ ＥＫ，Ｃｈｏｒｉｃｈ ＬＰ，ｅｔ ａ１．ＮＥＬＦ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔ－ ｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｐｕｂｅｒｔｌ ｄｅｖｅｌａｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆ ［５］ Ｗｒａｙ Ｓ．Ｆｒｏｍ Ｎｏｓｅ ｔｏ Ｂｒａｉｎ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ—ｒｅｌｅａ． ｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ一１ ｎｅｕｒｏｎｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１０，２２ （７）：７４３—７５３． ［６］Ｈａｒｄｅｌｉｎ ＪＰ．Ｋａｌｈｎａｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｏｗａｒｄｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００１，１７９（１～２）：７５—８１． ［７］Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ Ａ，Ｇｈｏｄｓ Ｅ，Ｍｏｊａｒｒａｄ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ＫＡＬＩ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｘ—Ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｅｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｕａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，４（３）：１５２—１５９． ［８］Ｚｅｉｄｌｅｒ Ｃ，Ｗｏｅｌｌｆｅ Ｊ，Ｄｒａａｋｅｎ Ｍ，ｅｔ １ａ．Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ＦＧＦ８ ｍｕｔａ— ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｒｙｐｔｏｒｃｈｉｄｉｓｍ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＶＡＴＥＲ／ ＶＡＣＴＥＲＬ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｂ ａｎｏｍａｌｉｅｓ．Ｂｉｒｔｈ Ｄｅｆｅｃｔｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｔ Ａ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，１００（１０）：７５０ —７５９． ［９］Ｘｕ Ｈ，Ｎｉｕ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ＦＧＦＲ１ ａｎｄ ＫＩＳＳ１Ｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｅｆｔ ｌｉｐ／ｐａｌａｔｅ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１５，２０１５：６４９６９８． ［１Ｏ］Ｍａｒｃｏｓ Ｓ，Ｓａｒｆａｔｉ Ｊ，Ｌｅｒｏｙ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ＣＨＤ７ ｍｉｓ－ ｓｅｎｓｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｓ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｙｐｉｃａｌ ＣＨＡＲＧＥ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎ— ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１４，９９（１０）：Ｅ２１３８—２１４３． ［１１］ＭａｒｔｉｎＣ，ＢａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎＲ，ＤｗｙｅｒＡＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆｔｈｅ ｐｒｏ— ｋｉｎｅｔｉｃｉｎ ２ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１ １，３２ （２）：２９１—２９７． ［１２］Ｓａｒｆａｔｉ Ｊ，Ｇｕｉｏｅｈｏｎｍａｎｔｅｌ Ａ，Ｒｏｎｄａｒｄ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｐｈｅ－ ｎｏｔｙｐｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｅ ａｎｄ ｂｉｌａｌｅｌｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ２ ｏｒ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｇｅｎｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，９５ （２）：６５９—６６９． ［１３］Ｖａｌｄｅｓｓｏｃｉｎ Ｈ，Ｒｕｂｉｏ Ａ Ｍ，Ｔ０ Ｆ Ｍ，ｅｔ １ａ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｓｍｅｌｌ， ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｈｙｐｏｇ－ ｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２０１４，５（１０９）：１—８． ［１４］ＫｉｍＨＧ，Ａｈｎ ＪＷ，ＫｕｒｔｈＩ，ｅｔａ１．ＷＤＲ１１，ａＷＤ ｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｉｎｔｅｒ－ ａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＥＭＸ１，ｉｓ ｍｕｔａｔｅｄ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏ— ｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ａｎｄ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒ－ ｎａｌｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１０，８７（４）：４６５—４７９． ［１５］ Ｋｉｍ ＨＧ，Ｌａｙｍａｎ ＬＣ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＨＤ７ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｗｌｙ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ ＷＤＲ１ １ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎ— ａｄｉｓｍ ａｎｄ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． ２０１１，３４６（１～２）：７４—８３． Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１５（４０７）：２６—３６． ［１９］ Ｔｏｒｎｂｅｒｇ Ｊ，Ｓｙｋｉｏｔｉｓ ＧＰ，Ｋｅｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅ ６一Ｏ—ｓｕｌｆｏ— ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １，ａ ｇｅｎｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ ｓｕｇａｒ ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎｓ，ｉｓ ｍｕｔａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１１，１０８（２８）：１１５２４—１１５２９． ［２Ｏ］ Ｈｏｗａｒｄ Ｓ，Ｐｏｌｉａｎｄｒｅ Ａ，Ｓｔｏｒｒ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＨＳ６ＳＴ１ ｃａｕｓｅ ｓｅｌｆ—ｌｉｍｉｔｅｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｐｕｂｅｒｔｙ（ＤＰ）ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｏｇｏ— ｎａｄｏｔｏｒｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ（ＩＨＨ），２０１５． ［２１］ Ｔｏｐａｌｏｇｌｕ ＡＫ，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｇｕｃｌｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＴＡＣ３ ａｎｄ ＴＡＣＲ３ ｍｕ— ｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉｌａ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ｒｅｖｅａｌ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ— ｉｅｓ，２００８，４１（３）：３５４—３５８． ［２２］ Ｍｉｒａｏｕｉ Ｈ，Ｄｗｙｅｒ ＡＡ，Ｓｙｋｉｏｔｉｓ ＧＰ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＦＧＦ１７， ＩＬ１７ＲＤ，ＤＵＳＰ６，ＳＰＲＹ４，ａｎｄ ＦＬＲ Ｉ３ ａｒｅ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔｌａ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１３，９２（５）：７２５—７４３． ［２３］ Ｂｅｎｚｖｉ Ａ，Ｓｗｅｅｔａｔ Ｓ，Ｂｅｈａｒ Ｏ．Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆａｂｅｒｒａｎｔ ＤＲＧ ｃｉｒｃｕｉｔ— ｔｉｅｓ ｉｎ Ｓｅｍａ３Ａ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２０１３，８（７）：ｅ７００８５一ｅ７００８５． ［２４］ Ｈａｎｅｈａｔｅ ＮＫ，Ｇｉａｅｏｂｉｎｉ Ｐ，Ｌｈｕｉｌｌｉｅｒ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＳＥＭＡ３Ａ，ａｇｅｎｅ ｉｎ— ｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ａｘｏｎａｌ ｐａｔｈｆｉｎｄｉｎｇ，ｉｓ ｍｕｔａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐｌｏｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８（８）：ｅ１００２８９６． ［２５］ Ｙｏｕｎｇ Ｊ，Ｍｅｔａｙ Ｃ，Ｂｏｕｌｉｇａｎｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＳＥＭＡ３Ａ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖａｌｉｄａｔｅｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ３Ａ ｉｎ ｈｕ— ｍａｎ ｐｕｂｅ￣ｙ ａｎｄ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃ— ｔｉｏｎ，２０１２，２７（５）：１４６０—１４６５． ［２６］ Ｋａｎｓａｋｏｓｋｉ Ｊ，Ｆａｇｅｒｈｏｌｍ Ｒ，Ｌａｉｔｉｎｅｎ ＥＭ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＳＥＭＡ３Ａ ａｎｄ ＳＥＭＡ７Ａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔｌａ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏ— ｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ．Ｐｅｄｉａｔｉｒｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，７５（５）：６４１—６４４． ［２７］ ＦｒａｎｃｏｕＢ，Ｂｏｕｌｉｇａｎｄ Ｊ，Ｖｏｉｃａｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｒｍｏｓｍｉｃ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｙ· ｐｏｇｏｎａｄｏｔｏｒｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ｄｕｅ ｔｏ ＴＡＣ３／ＴＡＣＲ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：ｃｈａｒ－ ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２０１１，６（１Ｏ）：ｅ２５６１４一ｅ２５６１４． ［２８］ Ｉ Ｓａｄａｆ Ｆ，Ｔｅｒｅｓｉａ Ｗ，Ｓｔｅｐｈａｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｇｅ— ｎｅｔｉｃ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，３５６（３５６）：２３７—２４７． ［２９］ Ｎｅｗｂｅｒｎ Ｋ，Ｎａｔｒａｊｎａ Ｎ，Ｋｉｍ ＨＧ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＳＸ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｋａｌｌｍａｎｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０１３，９９ （７）：１８３１—１８３７． （收稿日期：２０１７—０２—２０）