医药工业Pha们na己明士iCal玩d理劝ry1公881,(4)181ea;r宁〕Nishi〔比KtlJpha爪501切84rraeta:pplIbid1975‘4:[8〕SatishchaditKKe[9丁R初jl:Ibid19邓肠;1753taunT73:948822〕F〔心mm屯瑰KHtea丁Al里Zne-Forl宜lsch197323:生24,:o〕[丰tal:WinLcaeimn5t[11〕Rieoea:〔招〕WLtlIbid196958;150613〕Idom:Ibid19716〔0:128114〕西南制药三厂本刊1973(4)21:1,76(s)20〔,,1叮荻岛博成等第1[9回夏期讲演要旨集粉体工学会geChiuid”76功a,65;17能o邝3〕Kyl:药学杂志19797介)706okK比a:ear〔。aChPbBulll979也〔Kne协U改幼lIbid197059;937叫刀:3982石〔〕N昭ai金。tet:压一I武TCheehnolPr[26〕NaokiN2952al:mPlarr恤皿19774:20魂mBull19782吕:[27〕Aug,二r生AJetal:JPha位Sc;11,6958:9382年7月东京;7,l6〕侯惠民等药学通报1980[51:17工66〔〕杉原正泰制药工场98(的2518〕王云玲等药学通报19[,双劝482[19〕本山示等食品巴科学1984111[2。〕日本公开特许:8313608;(CA198398:1669072)‘try19。1〕本山示等“NewF00dl耐us邹即(1)i1胎3降8〕MlrminsJD,0:JAmPhpa:urrentero:2h19PlCT96810[」oR叱Jue:e:7oa3jHighiTsii,655251〔JPhA里幻cl%2懈沁幼31〕横山照由等药学杂志197扔〔379(8)832〕黑崎勇〔二等制药工场18966(2)1357(i,)宫6;l,78,(8),3]侯惠民等本刊1。宁mr12TECHNOLOGYOFORALI)OSAGE、VITHFORMSHIGHBIOAVAILABILITYuHUOHao(S几iMintotgh必公I”st‘fpoha,,:ace“少ca艺ll”d“‘云秒o豁a”g无oraa云)sABSTRAcTInordertoPharinereaseobiavailabilityfldooragsefmavori鹅smsethdoswererosuedinmaeeutiealfieldsInuth对ee衫wreseveralnweareteehniquechuashyddynbamiebalaaneedsytstomloosibild50狡reaP3ule3dCSitiossuednKaeyWordsioavailbilitytehconolgyfPhamae。吐icalfi987Pr印ara。raldminist犯tion年6月12日收稿」西咪替丁的合成工艺刘毅*凌仰之(北京医科大学药学院)摘要本文对西咪替丁合成工艺包括直线顺序法会聚法和反向直线顺序法(后环合法)的进展作了综述关键词西咪替丁合成西咪替丁(1imectidine俗称甲氰咪N一拮抗剂其在国外药物市场的销售额平均以1t)化学名为孤商品名T鳍ame甲基Nl一氰基一Nl4一基)一〔」每年肚%的递增率增长198年按世界尝,一一一2一「〔〔(5甲基IH~咪哩一甲。销售额衡量,78西咪替丁居第一位总售额为乙基〕基硫〕孤亿美元切西咪替丁于1977年上市是第一个H西咪替丁已在我国投产分我们调研了近188医药工业Phar刀比aceutiaclInd祖目才yl公骆19(4)十年的国外专利文献介绍其合成工艺如下自西咪替丁问世后的十多年来利文献相继报道了不同的工艺路线所不同艺路线这可能也是国内目前采用的主要工各国专该法优点是经改进后每步收率均其目的￡可达80外以上切但其缺点是由于采用了在于缩短反应步骤改进工艺条件。提高收直线顺序法因而反应步骤长总收率较低,率从而降低成本西咪替丁的结构可分为咪哇母环R和氰肌侧链g两部份从结构剖:o约46外(以RH计算下同)‘’(b)法国专利(1977年)仁3报道曦用甲析其合成路线大体可分为三种即n线顺序法(1主ear一直胺取代而得甲氰眯6收率86~95外而后再,synthe。抬)二会聚法,与3缩合成1收率78沁由于主干线缩短一:(Co)e研eynthe幻snvnts三反向直线顺序步总收率可提高到5,c)(3”onfinaleyel法亦称之为后环合法(玩ti)“现概要分述如下、一Rc一:(7)直接与hP0C(NHCN)NMe仁23〕收在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1,一‘ZZN月CH3一厂CH一3CHCH诩H一C一珑了cN一长一一Q—一一)HN仗按率高达98外总收率70舜7可用苯酚氯化氰柑氨基氰反应得8后再甲基化制得如果这些原料来源可以解决提高25拓则国内现有工艺一直线顺序法先合成咪哩母环R,这是最先路线可在不作较大改动的基础上使总收率而后再逐一接上不同的侧链片段报道的合成路线,按联接侧链片段顺序的不PohH二燮少旦少90%爷P吸Pohc(NHN)cHN同大致又可分为如下几种(a)RCHoOH(幻先与半脆胺盐酸盐缩收率80”90多继之与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲醋(劝缩合8合得咪噢硫醚一缩物(a)得5;二竺星竺必MeZCO7蚕绍ohc。、NN梅,c7收率80一85多;再经甲胺化而得1收3(d)荷兰专利(1973年)报道￡’」召先将率85汤多仁“‘“通这类专利在1981年以前报道较与硫代异氰酸甲醋反应得到19再引入氰但所用溶媒反应条件及收率等有双H80胺而得皿但收率不详.赞)愁三找妙p1七且空上2,。”a/(CHS)3ZC一NC反4/////z/RCHZSCHZCHZNH卜。S20昌工ZcHSC,‘HZNHZZ一。{目\\\\33NdCS\\UZ\\\\H￡/RC曰ZSCHZCHZNHC勺(NCN)忆圈月云心玄户一\\\\//RCHZSCHZCHZNHCNHMe、。~\\\\C_万H3到HZ\\、汪风些、、\\生十口玄//2/N/bNPC和7)由于先制备好侧链片段右路线(b)(c使主干线反应步骤缩姐‘步对提高总12的合成t一,2〕,一般均从乙酞乙酸乙醋起始用硫酸氯氯化成10后再与甲酞胺收率和减少RH的单耗有利(c)缩合收率无高值得重视特别是路线环合成咪哇一5竣酸乙酚(11)环合收率为6外以517,亦可先亚硝化成肘后而再与甲医药工业Pharnoacou比cailldnsutry198819(4、醛氨水环合二步收率”外明1980年日本NH3〔9“。,还原成经基但条件苛刻难以实专利报道将’,,仁息aNZSoZ;在CuS认存在下4一可现工业化国内采用三氯化铝和姗氢化钾还45一二甲基咪哇的甲基氧化成4一经甲)a或N/厂原醋成经基〔‘”该法具有价廉原料易得操作安全等优点基和醛基91需采用四氢锉铝t1CI尸,CH3COCHc0OCZHS\\\\sQ:C12/}CH3·。·另一个制备咪哇环的方法在RHZ(一HCIN10HCONHZ\\味aNQZ\\、HcNOH3c。一c匹00H。Ga/r/》哈qHR-一-匕卜RCH刃班2HC宜ONH3￡2召一川是将招1oAn一2q催化下,Z与H/CO环合成Koeh反应直接生成RCHZBr收率高达69外再与HsQ缩合得1缩合收ttemann一I下引入然后在甲醛/HC4位经甲基后率成65外总收率为RcHZ〔J3一步收率约为阶外2”¼ICz外〔309」Z与HS反应可高收率地生62‘H泌\\/N\\cHOH}HZno~AlZ3,\\N/H12服0刃_CO每73~691拓一一一争CQH(勒H砌等缩合其报道颇多QI〕-收率60~70%哪如采用相转移催化剂ls一3冠醚乡”幻收率60外用节基三乙基钱等BrCHRSH3‘35〕〔在碱性条件下,分别与一0‘4季钱盐则收率可达90另[CHO一RC30绍甲醛或(HHCI788露R理c*。H:玩SH与rQ如在高庄汞灯照射卞缩合B97则收率为,二会聚法先分别合成母环和侧链然3肠‘〔3,后再行联接使总收率大为提高它按母环和侧链上官能团的不同又可分为以下五种盐酸存在下缩合或与H沁缩合但均未报Z〔‘5道收率抽R3缩合收率约cHsH与1CHRZSH亦可与H叩在硫酸或RCHZX+YQ一ri0%、8CH3X=一OH=,一cl,,一Br,,一511\\一N尸一个、7外合则收率为9若琉基形成RcHZ汰再与c嵘缩:。侧链的合成如卞尽氯4,〕[、/愁I一Y一SH一Cl一B一OH等或将1乙胺与4缩合得14确跳,;IQ再与甲胺反应得仁3。[1开若用澳乙胺为坏而得一一与HS对甲Q在牙氟1甲基毗陡〔苯磺酸盐存在下缩合成1收率83外明总¹2,收率67外比直线顺序法提高近加外H砌cN)即得HCS;仑NCCONHZ)则起始原料(1MebPNZr0.2〕e得BQ;茹用乙醇胺反应(MNesHN叩‘5〔扬它们制备容易收率可自半耽胺与6在甲醇或乙赌中缩合制。较高成仁28ZOJ,收率几乎定量eleHZeHZNHZHe,);全丝(竺些…处缭卯~94男e(N暨º70~552竺互。s竺H华卿坦竺里理UH3UHCICHZCHZNHCItCN)SM{用亚硫酸氯氯化成RCH:lc￡30一“,Ja一c{CHaNH,收率定量再与HSQ反应多〔。“,一般缩合收率为〔33,一阂HCIa最近有专利报道该步收率高达96在高+毗吮_一一一尹七里以一83冬,NCN压汞灯照射下8多从而½Mann日本专利(1984年)48〕〔相当引人注使总收率达7外»目将RH与甲醛六氢毗陡(HCIEtOH)行rRH在HB存在下与聚甲醛进行ieh反应(916肠)e再与碘甲烷(Ml)19.CH3医药工业Pll盯组旷eutiealTDdustry19831公(4〕生成季按盐即得邢\\氏一r(948外),而后与H三匆缩合(嘛。HMOHe肠1%):CA19819[6〕Ibi该玲802919151;(016y)44:,了Ibidi,邵3〔即韶。夕:(CAig胎%21559ob)8〕日本公〔并特许811必271;(CA1982肠:199683k)ur9了EP49〔97:昨I1982P貂3;(2cA198仰其每步收率均较高总收率可达74舞后环合法将制好的侧链与构成咪浏地四闺两洲网闭j63[阳画哪酗的明溯印阴叫叩阳附40797:(CA197787:85001v)I,8?Fr]977夕344779月本公开特许Geet825646尔啤母环的部分逐一联接最后成环此报道较O主f新但收率不高醛氨水环合成道1先将1一氯丁二酮一〔23〕NhAPpl1973比19韶3148103;C(A79:丁236t)0)CA(1983,,:t882。。1211,8US1979US1979与侧链HSQ缩合收率为160外而后再与甲84146724鑫王12348但环合收率仅2.0)汤二9多仁5步总收率仅17.〔5’〕1980年英国专利报与H阳缩合前可先和乙二醇反应生1一李润荪等,本刊i,81(性)3:x扫本公开特许s卜2273伟;(CA19819484126):476073);CA19(SPa0),222607x(8n198ni勿72637670;(Gez,77肠:15,,4苏b)r伪f妞成缩酮亦有采用2澳丁二酮〔“2“〔3〕作原料Ib祠1公似Ibid1979IbsdEur29盛42引2742531以的但均未报道收率i,s口2,082卫2;作At,81叫:84ilsw)PatAPPI]9812519];(CA198195:;道的工艺路线其优点是工艺较成熟反应条赣徽{蒸,08G96如)eri石idfo麦1主1979e2729017i,”2宁加976日本公开特许28洲盯8;(CAUS19784093621]98297:162989))日本公开特许84128375EuPatAPPI19791982连6635(CA198296:217s46x)28001生8GerO主fen举程师审阅8:160715P)日本公开帐许8卜邪肚64汉cA功路幼84姆8同37玩(C人1始510冬6的6垃》土rtBi1903603;(CA198z:u81夕484123)9硬eBig19泞。876094;〕cAI,80,2二liioo3e日本公开特许84一122性76;(CA19邵102:6493))同上上上e84130272;30273;(cA1984101230533)):8454一1招0274:(cA(CAi,84101230石3of)198婆101:25063Lg:)off〕G(CA一4754;I公07CA日本公开特许(阳orit:2;(19王979即19旦生[华」刀尹即妇f4久〕日太/Y开特许84122475(CA1985[40ern19792916610;198092766083)41〕〔,2i63973h71768n)Ac)102:6492h、[蟋]Fek仗n长etp仁a,药犷侣随46〕(Ibid〔Ch[4叮〕丈al:Ar。奴犷匕吕r1爪i,匕吕;3拍(5):683柳19791,知676)卿姗朋2;2CACAf0叙O姗纵”2舫〔拐3日本公开特许毗8咖4147):CA89092:76石O生nI兜5i的:业18:19772;(CA1984功卫71与匆)参r考文献t49」GerO玉fer19792800145仁l飞Mak忿!Ibd获3敲et!扰te1986:一取88)760]且。3:19683〔本公开特许86。22石7;(CAI骆5浪跳)r:51习Bit198020饰9;1980CA,312492〔3邻好)l‘,邸13(31):19[62」(SPan197891;)拐6日cAI,78助:1生69Q盛g{日术公开特许81}司er)几i盯3创[咯j8卜6002C1974〔由〕日本公开e讼场,9峨)翁z;1056后(CA9851l此;蓟5〕GOffl2吕44779;(CA1974即:1461心sj)(下转116页)医药工业Pbar刃Qace.ticalILdnu名rty198819(4)161wasthreetimKeyseesasPotentsensiteasthatofPhotWnordsPhotor坛eransilkwormacoreinorintexeremeneruadehCloroPhyllmixtureParatfoPheoPhobidadaorePyrooPhbidPheThisaartrieleu15thnethirdapaPerofStudiesonphotochemodiagontiesandPhotoehege刀tsfoHamMalignneiesom30therapeuticEi987年6月日收稿〕(上接190页)REVIEWOFSYNTHETICPROCESSESOFLIUCIMETIDINEYiLING,g落红Yang一hi,s(SchoolfoPha,~cyBeneca”e五公d￡lU”落ty墓移g)e红‘B杯sTRAcTlinceR弓ntdveaersyntheses。。nvegrentolePmtsinthe,yn比esisofnei,metidinreineldunigses盯nthehessiandfinal卿el坛atioareve7le切edK盯wordodmete油nynst19〔87年月7日收稿〕!蒸蒸巅蒸{万D一/一/\\llS。os3H080替诺昔康2一(Ten2灯eam)一/\\0C1c现o一一一一氯化/s_二o声l〕(OS/}\\c/OoCH311全羚基一甲基N,毗吮基ZH一唾嗯并2,〔3一司一1,卜唾嚷3一块跳胺1卜二氧化物0CH3NHCHOO”\\/0、厂沁一OqHSlS一s\\N才H分一CH3Z一GO烧H,CO一OCH}}sq9药187洱iiNso。昆二(3邵*4)哪209一213oC(分解)消炎年瑞士首次上市H丫s少代\\_/七coKH3二平厂s少\\火_/OH磺化一一一》OO七占_}}…S少飞\\_/50O厂号”占S03H一些,竺J*l}l。失‘气尸HO_/酗化一一月往G*erPati盯6,2537070(cAi今76S863077)c琳PS1987(l丈卯)心i浏鑫荣摘蒋国臣校l